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【慢性腎臓病】代謝リセットと臓器保護：SGLT2阻害薬の腎・心エビデンスをわかりやすく

SGLT2阻害薬は、糖尿病薬として登場しましたが、近年は腎臓病・心不全などでも臓器保護効果が示されています。最新のメタ解析や欧米の大規模試験をもとに「SGLT2阻害薬と代謝」を科学的にわかりやすく解説します。

■そもそも「代謝の若返り」とは？― 見た目ではなく“臓器の負担”を若返らせる考え方

「若返り」と聞くと、肌や体重など“見た目”の変化を想像しがちです。しかし医療の文脈で重要なのは、血管・腎臓・心臓・肝臓など、体の中の臓器にかかる負担が減っているかです。たとえば、糖・脂質の過剰やインスリン抵抗性が続くと、血管や腎臓は“高負荷運転”になりやすく、結果として心不全や慢性腎臓病（CKD）の進行、入院や死亡リスクの増加につながります。ここでいう「代謝の若返り」は、魔法のように年齢を巻き戻す意味ではなく、エネルギーの使い方を、臓器にやさしい方向へ“整える”ことで、健康寿命に関わる弊害（腎機能悪化、心不全入院など）を減らすという現実的な発想です。

この観点から注目されている薬のひとつが、SGLT2阻害薬です。SGLT2阻害薬は元々2型糖尿病の治療薬として開発されましたが、近年はCKDや心不全などの領域でも大規模試験やメタ解析が進み、糖尿病の有無にかかわらない臓器保護効果が検討されています。たとえば、CKD患者を広く対象にしたEMPA-KIDNEY試験では、腎疾患進行または心血管死の複合アウトカムが低下しました（ハザード比0.72）。また、心血管イベント全体（MACE）に関するSMART-Cのメタ解析では、MACEが約9%低下（HR 0.91）し、特に心血管死の低下（HR 0.86）が明確でした。

つまり、SGLT2阻害薬は、「数値（血糖）を下げる薬」から、代謝状態を介して臓器障害を減らしうる薬として位置づけが広がっています。この“臓器障害が減る”という事実が、一般向けに言い換えれば「代謝の若返り（代謝リセット）」という表現につながります。

■SGLT2阻害薬は何をしている薬？―「腎臓から糖を捨てる」だけでは説明できない点が重要

SGLT2阻害薬の基本はシンプルで、腎臓（近位尿細管）にあるSGLT2という輸送体を阻害し、尿中へ糖を排泄しやすくすることで血糖を下げます。糖を“ため込む”方向から“捨てる”方向へ切り替えるため、インスリンに強く依存しない作用が特徴です。さらにこの過程にはナトリウム排泄（利尿・ナトリウレシス）なども関与し、体液量や血行動態にも影響し得ます（詳細な適応や推奨はガイドラインで整理されています）。

ここで「代謝の若返り」を考えるうえで重要なのは、SGLT2阻害薬のベネフィットが、単なる“糖を捨てる”効果だけでは説明しきれない点です。なぜなら、腎機能がかなり低下した状態（たとえばCKDステージ4：eGFR 15–29）では、一般に“尿糖排泄による血糖低下作用”は弱くなりやすいと考えられます。それでもなお、腎臓を守る効果（腎機能低下を遅らせる・腎不全を減らす）が観察されることが、近年の統合解析で示されています。実際、添付のJAMAメタ解析では、eGFRが低い層（eGFR <30）でも腎臓保護の方向性が保たれ、年間eGFR低下速度の改善も示されました。

また「糖尿病がない人」にも代謝・臓器イベントの観点で意味があるのか？という問いに対しても、近年の心筋梗塞後の試験がひとつのヒントになります。DAPA-MI試験は、糖尿病や慢性心不全の既往がない心筋梗塞患者を対象に、死亡や心不全入院だけでなく、2型糖尿病の発症や体重変化など“代謝系”の要素も含めた階層化複合評価で、ダパグリフロジンがプラセボより有利（win ratio 1.34）という結果でした。
このようにSGLT2阻害薬は、血糖に限定しない形で、代謝指標や臓器イベントにまたがるメリットが評価されつつあります。これが「代謝を立て直して、結果的に臓器が守られる」という“代謝リセット”の理解につながります。

■「腎機能の良し悪し」「アルブミン尿の多い少ない」を超えて腎臓を守る

1）eGFRとUACRとは？なぜ重要？

• eGFR：腎臓の“ろ過能力”の目安（数字が低いほど腎機能低下）
• UACR（尿アルブミン/クレアチニン比）：尿に漏れるアルブミンの量（多いほど腎臓の傷みが強い傾向）

腎臓病は、eGFRが下がるほど、またアルブミン尿が増えるほど、将来の腎不全リスクが上がります。添付論文はこの“二軸”で層別し、どの層でSGLT2阻害薬が効くのかを大規模に検証した点が価値です。

2）研究の規模と結果

このメタ解析は、10件のランダム化比較試験（合計70,361人）を統合し、平均追跡約2.2年で評価しています。主要評価のひとつがCKD進行（chronic kidney disease progression）で、もうひとつ重要なのが腎不全です。ランダム化比較試験を統合しているため、観察研究より因果推論の信頼性が高いのが特徴です。

3）結論：腎臓の悪化をしっかり減らした

結果として、SGLT2阻害薬群はプラセボ群に比べて、CKD進行が有意に少ないという結論でした（ハザード比0.62）。発生率で見ると、25.4 vs 40.3/1000人年と差が出ています。さらに腎不全も減少し（ハザード比0.66、10.6 vs 15.8/1000人年）、腎臓の“ゴール（透析・移植など）”に近いアウトカムまで抑える方向性が示されました。

4）“どの腎機能でも効くの？“：eGFR別でも一貫した傾向

臨床で重要なのは「腎機能が悪い人ほど効かないのでは？」という疑問です。しかし本解析では、eGFR別（≥60、45–<60、30–<45、<30）に分けても、CKD進行のリスク低下は概ね同じ方向で、統計学的に“腎機能で効果が変わる”とは言いにくい（交互作用Pが大きい）結果でした。特にeGFR <30（CKDステージ4を含む）でも、腎機能低下速度（eGFRスロープ）の改善が示され、重症CKDでも“守る余地”があることを示唆します。

5）アルブミン尿が少ない人にも意味がある

従来、アルブミン尿が多いほど腎イベントが起こりやすく、薬の効果も見えやすい傾向があります。ところがこの解析では、UACRが低い層（≤30mg/g）でもCKD進行のリスク低下が示され、アルブミン尿が目立たないタイプのCKDにも適用可能性が広がる重要なメッセージになっています。

6）「開始後にeGFRが下がってしまいます…」：急性低下はあるが、その後の“落ち方”が緩やかになる

SGLT2阻害薬では、開始後にeGFRが一時的に下がる（急性ディップ）ことが知られています。本解析でも相対約-5%のディップが示されました。ただし、その後の長期的な落ち方（年間eGFR低下）は改善しており、結果として腎アウトカムが良くなる、という全体像が重要です。

■「糖尿病がなくても」「アルブミン尿が少なくても」メリット

もう一つのJAMAメタ解析（SMART-C）は、糖尿病の有無とUACR（≥200mg/gか否か）に焦点を当て、相対効果（HR）だけでなく、臨床で重要な絶対効果（どれくらい減るか）を見やすい形で整理しています。

この解析では、腎疾患に適応を持つSGLT2阻害薬の試験など8試験・計58,816人を統合し、糖尿病あり（約48,946人）と糖尿病なし（約9,870人）を比較しています。結果は非常に実務的で、「糖尿病がないと効かないのでは？」という不安に明確な材料を与えています。

■腎疾患の進行：糖尿病がなくてもリスク低下

腎疾患の進行は、糖尿病ありでHR 0.65、糖尿病なしでもHR 0.74と、いずれも腎疾患進行を抑える方向でした（発生率もそれぞれ低下）。
ここで大事なのは、「相対効果は似ていても、もともとのリスクが高い人ほど絶対効果が大きく見える」点です。つまり、UACRが高い人（腎イベントが起こりやすい人）は、同じHRでも“防げる件数”が多くなりやすい。一方で、UACRが低い人では腎イベント自体は少ない反面、入院など別のアウトカムで絶対的なメリットが見えやすい可能性が示されています。

■急性腎障害（AKI）：むしろ減っている

腎機能に関して多い誤解が「腎臓に負担がかかってAKIが増えるのでは？」という点ですが、このJAMAメタ解析では、AKIが糖尿病ありでもなしでも低下しています（糖尿病ありHR 0.77、糖尿病なしHR 0.72）。
もちろん個別には脱水や感染などで腎機能が悪化しうるため、全員が“安全”という意味ではありません。しかし少なくともランダム化試験を統合した全体像として、AKIは増えるどころか減る方向にある、というのは重要な事実です。

■入院・死亡：臓器保護が「生活の中のイベント」に影響し得る

さらに、あらゆる入院も低下し、糖尿病ありHR 0.90、糖尿病なしHR 0.89でした。死亡も糖尿病ありではHR 0.86、糖尿病なしではHR 0.91（信頼区間は幅あり）という結果です。
「代謝の若返り」を“実感”として語るなら、体重や血糖の数字だけでなく、入院の回避や腎機能悪化の回避のほうが、長期の生活に与えるインパクトが大きいことが少なくありません。SGLT2阻害薬の価値は、まさにこうした“イベント”側で積み上がっている点にあります。

■心臓に何が起きる？― 心血管死・心不全・運動耐容能まで、エビデンスは「患者さんの体感」に近づいてきた

SGLT2阻害薬は腎臓だけでなく、心臓領域でも根拠が厚くなっています。ただし「心筋梗塞を減らす」「脳梗塞を減らす」といった動脈硬化イベントへの効果は一枚岩ではなく、何がどの程度減るのかを正確に知ることが大切です。

1）MACE（心血管死・心筋梗塞・脳卒中）の全体像

Circulationに掲載されたSMART-C共同メタ解析では、11試験・計78,607人を統合し、MACEがHR 0.91（約9%低下）と報告されました。内訳を見ると、効果の中心は心血管死の低下（HR 0.86）で、心筋梗塞（HR 0.95）や脳卒中（HR 0.99）は全体では明確な差が出ていません。
つまり「血管イベント全部が大きく減る」というより、心不全や突然死を含む“心血管死”が減りやすいというのが、統合データから読み取れる最も堅いポイントです。

2）「息切れが楽になる」「歩ける」につながるのか：QOLと運動耐容能

一般の方にとって重要なのは、死亡や入院だけでなく「日常生活がどれだけ楽になるか」です。JAMA Network Openの系統的レビュー／メタ解析（17研究・計23,523人）では、SGLT2阻害薬が最大運動耐容能（peak VO₂）や6分間歩行距離、心不全のQOL指標（KCCQ-12）など、患者中心アウトカムの改善と関連していました。さらに、この傾向は駆出率（EF）や性別、糖尿病の有無にかかわらず観察された、と報告されています。
「代謝の若返り」を“体感”に近い言葉へ落とすなら、こうした動けるようになる・生活の質が上がるというアウトカムは非常に重要です。

3）心筋梗塞の直後に使うとどうなる？：EMPACT-MIとDAPA-MI

より新しい領域として「心筋梗塞後に早期導入する」試験が出てきました。EMPACT-MI（NEJM）では、主要評価項目（初回心不全入院または全死亡）は統計学的に有意ではなかった一方で、初回心不全入院はHR 0.77と低下しています。
一方DAPA-MI（NEJM Evidence）は、イベントが少なかったため解析手法を調整し、死亡や心不全入院に加えて2型糖尿病の発症や体重など“代謝系”を含む階層化複合評価で、ダパグリフロジンが有利（win ratio 1.34）という結果でした。ただし、心血管死/心不全入院の複合は差が小さく（HR 0.95）、主に代謝・心房細動などを含む要素が寄与したとされています。
この2試験は「心筋梗塞後の早期導入」という同じテーマでも、評価軸が異なり、結果の読み方に注意が必要です。とはいえ、心不全イベントや代謝指標に目を向けたとき、臨床的な可能性が示されていることは確かです。

■脂肪肝（MASLD）は？― 代謝の若返りを語るなら、肝臓のエビデンスも押さえる

「代謝の若返り」と聞いて多くの方が気にするのが、内臓脂肪・脂肪肝・インスリン抵抗性です。SGLT2阻害薬は“腎臓から糖を捨てる”薬ですが、代謝全体に波及し得るため、肝臓領域の研究も増えています。ただし、ここでも大事なのは「何が分かっていて、何がまだ分からないか」を線引きすることです。

1）糖尿病がなくても脂肪肝が改善する可能性：Hepatologyの無作為化比較試験

Hepatologyに掲載された二重盲検プラセボ対照試験では、糖尿病のないMASLD（代謝機能障害関連脂肪性肝疾患）の被験者に対し、エンパグリフロジンを52週間投与したところ、肝脂肪量が低下したと結論づけられています。
ここでのポイントは、（1）糖尿病がない集団で検討していること、（2）プラセボ対照であること、（3）“肝脂肪”という代謝の中核に近い指標を直接見ていること、です。これは「代謝リセット」を語るうえで非常に分かりやすい成果です。
一方で、脂肪肝治療は本来、体重・食事・運動・飲酒・睡眠など多因子で動きます。薬だけで完結する話ではないため、「肝脂肪が減る可能性」という事実は押さえつつ、適応や長期アウトカム（線維化、肝関連イベント）については慎重であるべきです（現時点で“脂肪肝の若返り薬”と断定できる段階ではありません）。

2）“単剤で足りない”時代へ：GLP-1受容体作動薬との関係

代謝疾患の治療は、薬の組み合わせを含めて最適化が議論されています。Lancet Diabetes & EndocrinologyのSMART-Cメタ解析では、糖尿病患者において、SGLT2阻害薬の心血管・腎アウトカム改善効果が、GLP-1受容体作動薬の併用の有無にかかわらず概ね一貫しており、両者が独立した利益を持つ可能性を示唆しています。
これは「代謝の若返り＝単一のスイッチではなく、複数の経路を整える」という発想と整合的です。もちろん併用は副作用や費用も含めて個別判断が必要ですが、“代謝・心腎の両面を狙う”治療戦略の根拠が整理されつつある点は重要です。

3）腎機能が低くても腎保護が見える＝代謝・血行動態の複合効果を示唆

最後に再び腎臓に戻ると、添付JAMAメタ解析ではeGFRが低い層でも腎保護が示され、EMPA-KIDNEYでもeGFR≥20の幅広いCKDで主要複合アウトカムが改善しています。
「血糖が下がりにくい状況でも腎が守られる」という事実は、代謝・血行動態・臓器連関（腎‐心‐肝など）の観点から、SGLT2阻害薬の価値を理解するうえで大きなヒントになります。

■安全性と“向いている人・注意が必要な人”― 若返り目的で自己判断しないためのチェックポイント

SGLT2阻害薬は、エビデンスが強い一方医療用医薬品であり、副作用や開始条件、経過観察が重要です。「代謝の若返り」という言葉が一人歩きすると、適応外の自己判断につながりかねません。ここでは、論文エビデンスの範囲で安全性と実装のポイントを整理します。

1）腎臓が心配な人ほど“医師管理下での開始”が大切

添付JAMAメタ解析では、開始後にeGFRが一時的に下がる（急性ディップ）ことが示される一方、長期のeGFR低下速度は改善し、腎不全などの腎アウトカムが低下しました。
さらに、別のJAMAメタ解析（糖尿病の有無で層別）では、AKI（急性腎障害）がむしろ低下しています。
EMPA-KIDNEYでも重症CKDを含む広い集団で、腎疾患進行/心血管死が低下し、重篤な有害事象は群間で同程度でした。
これらは「腎臓に悪い薬」というイメージを修正する根拠ですが、同時に「開始直後の腎機能変化の見極め」や「脱水・感染時の対応」など、医療者が見ながら使うべき薬であることも意味します。

2）“誰にでも若返り目的で”はNG：適応とベネフィットが大きい層

BMJのCKD臨床ガイドラインは、KDIGOリスク分類に基づき、CKD進行リスクが高いほど推奨の強さが上がる形で、SGLT2阻害薬を位置づけています（糖尿病の有無にかかわらず適用可能性）。
つまり、エビデンスに沿うほど「誰でもアンチエイジング目的」ではなく、CKD、心不全、糖尿病＋心腎リスクなど、臓器イベントのベースリスクが高い人ほど“守れる利益”が大きくなりやすい、というのが科学的に誠実な言い方です。

3）副作用: “起こりうるものを先に知る”

SGLT2阻害薬は一般に、尿糖が増える影響で性器感染症などが問題になることがあり、体液量が減りやすい方では脱水・血圧低下に注意が必要です（詳細は診療ガイドラインや個別の添付文書で確認します）。
また、体調不良・絶食・脱水が重なると、まれですが重篤な代謝異常（例：ケトアシドーシス）が問題になることがあるため、発熱・嘔吐・食事が取れない時の対応（いわゆるシックデイ）は、必ず主治医の指示に従う必要があります。
結論として、SGLT2阻害薬は「若返りのサプリ」のように扱うものではなく、適応のある方が、医師管理下で使うことで“臓器イベントを減らし、結果として健康寿命に寄与しうる”薬です。

■FAQ（よくある質問）※全て研究・ガイドラインに基づく回答

Q1. SGLT2阻害薬は「若返り薬」ですか？

いいえ。加齢そのものを逆転させる薬として確立しているわけではありません。ただし、CKDや心血管リスクの高い人で、腎疾患進行や心血管イベント、入院などを減らすエビデンスが積み上がっています。添付JAMAメタ解析では腎疾患進行・腎不全が低下し、EMPA-KIDNEYでも腎疾患進行/心血管死が低下しています。
「代謝の若返り」という表現は、臓器に負担の少ない代謝状態へ整えることで、健康寿命に関わるイベントが減るという意味で理解するのが安全です。

Q2. 糖尿病がなくても効果はありますか？

条件によっては“あります”。JAMAのSMART-Cメタ解析では、糖尿病のない人でも腎疾患進行が低下する方向（HR 0.74）で、AKIや入院も低下しています。
またEMPA-KIDNEYでも、糖尿病の有無にかかわらず結果が一貫していたと報告されています。
ただし、処方は適応疾患や腎機能、合併症によって変わるため、自己判断は避け、医師と相談してください。

Q3. 腎機能が悪い（eGFRが低い）と使えませんか？

一概には言えません。添付JAMAメタ解析では、eGFRが低い層（eGFR<30）でも腎保護が示され、年間eGFR低下速度の改善が観察されています。EMPA-KIDNEYはeGFR≥20のCKD患者を対象に、腎疾患進行/心血管死を低下させました。
一方、開始直後のeGFRの一時低下（急性ディップ）など注意点もあるため、開始可否は脱水リスク・併用薬・病状を含めて医師が判断します。

Q4. 体重や脂肪肝（MASLD）にも良いですか？

脂肪肝については、改善を示した無作為化比較試験があります。糖尿病のないMASLD患者を対象にしたHepatologyの試験では、エンパグリフロジン52週投与で肝脂肪が低下したと結論づけられています。
ただし、脂肪肝治療の基本は生活習慣（体重、食事、運動など）であり、薬は、全てを置き換えるものではありません。適応・長期アウトカムは医師と相談してください。

Q5. 副作用で特に気をつけることは？

感染（特に性器周辺）、脱水、体調不良時の対応が重要です。BMJのCKDガイドラインはSGLT2阻害薬の利益と害を整理し、CKDリスク層別で推奨を提示しています。
またJAMAのメタ解析ではAKIが全体として低下しており、“腎臓に悪い薬”と決めつけるのは正確ではありません。
それでも、開始直後の腎機能変化や、脱水・絶食時の代謝トラブルには注意が必要なので、症状があるときの服薬継続可否は必ず主治医の指示に従ってください。

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