【メタボ】GLP-1受容体作動薬（ウゴービー・マンジャロ）は、次世代のペニシリンとなり得るか？
近年、「GLP-1受容体作動薬」と呼ばれるタイプの治療薬が、肥満症や2型糖尿病の改善効果で注目を集めています。代表的な薬剤には、週1回注射のセマグルチド製剤であるウゴービー®（肥満症治療薬）やオゼンピック®（糖尿病治療薬）、さらにはデュアルホルモン作用を持つチルゼパチド製剤のマンジャロ®（糖尿病治療薬）などがあります。これらGLP-1作動薬は食欲を抑え血糖値を下げることで、減量と代謝改善をもたらし、肥満や糖尿病治療に革命を起こしました。実際、臨床試験ではGLP-1作動薬により平均して初期体重の10%以上の減量が達成され、併発する心血管疾患や脂肪肝、慢性腎臓病などのリスクも有意に低減することが示されています。このような効果から、「メタボ」改善の切り札として期待されていますが、近年の研究はそれだけに留まらないさらなる利点を示唆しています。
それは、GLP-1作動薬の抗炎症作用と免疫調節作用です。今回は、GLP-1作動薬が体内の炎症を鎮め免疫バランスを整える働きを通じて、メタボリックシンドローム患者における「次世代のペニシリン」となり得るかを考察します。
■GLP-1受容体作動薬とは何か
GLP-1（グルカゴン様ペプチド1）は人の腸管から分泌されるホルモンで、食後にインスリン分泌を促進し血糖値を下げるとともに、グルカゴン分泌の抑制や胃の内容物排出の遅延、そして脳への作用で食欲を抑制するといった役割を持ちます。GLP-1受容体作動薬はこのホルモンの働きを人工的に再現する薬で、体内のGLP-1受容体に作用して、血糖コントロールと食欲抑制効果を発揮します。元々は2型糖尿病治療薬として開発されましたが、その高い減量効果から肥満症治療にも応用されるようになりました。例えば、セマグルチド（商品名：オゼンピック®、ウゴービー®）やリラグルチド（ビクトーザ®/サクセンダ®）といった薬剤はGLP-1受容体の作用薬であり、週1回または毎日の注射で体重減少と血糖降下をもたらします。さらに最近では、GLP-1と、別のホルモンGIPの受容体を同時に刺激する新しい薬（チルゼパチド＝マンジャロ®）も登場し、臨床試験で20%近い体重減少という驚異的な効果を示しています。いずれの薬剤も安全性は比較的良好で、従来の生活習慣改善や他の薬では十分な効果が得られなかった肥満・糖尿病患者に対し、新たな選択肢を提供しています。
メタボリックシンドロームと「炎症」の関係
メタボリックシンドローム（メタボ）とは、内臓脂肪の蓄積による肥満を基盤として、複数の生活習慣病リスクが重なった状態を指します。具体的には以下のような健康指標の異常が組み合わさった状態です。
- 内臓脂肪型肥満（腹囲が基準値以上：一般に男性85cm以上・女性90cm以上）
- 高血糖（空腹時血糖やHbA1cが高い）
- 高血圧（収縮期血圧130mmHg以上、または拡張期85mmHg以上）
- 脂質異常（中性脂肪〈TG〉が高い、またはHDLコレステロールが低い）
内臓脂肪が蓄積すると脂肪組織自体が活性化し、サイトカインと総称される炎症性物質が過剰に分泌されます。その結果、全身で慢性的な炎症（いわゆる「慢性炎症」）が生じ、インスリンの効きが悪くなる（インスリン抵抗性）、動脈硬化が進行するなどの問題を引き起こします。メタボ状態ではこの慢性炎症が土壌となり、2型糖尿病や心血管疾患（心筋梗塞・脳卒中など）、脂肪肝疾患の発症リスクが高まることが知られています。さらに近年の研究では、肥満や糖尿病に伴う炎症が、一部の癌リスク上昇にも関与する可能性が示唆されています。このようにメタボリックシンドロームは内臓脂肪と慢性炎症をキーワードとして理解でき、内臓脂肪を減らし炎症を抑えることがメタボ改善の重要な目標となります。
■GLP-1作動薬が持つ抗炎症・免疫調節作用
GLP-1受容体作動薬の大きな特徴は体重減少効果ですが、近年明らかになったのは抗炎症作用（身体の炎症反応を抑える作用）と免疫調節作用です。体重が減れば脂肪組織から放出される炎症物質が減少するため、それ自体が抗炎症につながるのは当然です。実際、GLP-1作動薬による減量で炎症マーカー（例えばC反応性タンパク質〈CRP〉やインターロイキン6〈IL-6〉など）の値が下がることが報告されています。しかし興味深いことに、GLP-1作動薬には体重減少とは独立して炎症を抑える直接的な作用があることがわかってきました。例えば、動物実験ではGLP-1作動薬（エキセナチドやセマグルチド）を単回投与するだけで、エンドトキシン（LPS）で炎症を誘発したマウスにおいて血中の炎症性サイトカインTNF-αが有意に低下しました。さらに試験管内の研究では、エキセナチドがヒトの免疫細胞に直接作用して、炎症スイッチであるNF-κBという転写因子の活性化を阻害し、炎症性サイトカイン（TNFやIL-1β）の遺伝子発現を低下させたとの結果も報告されています。注目すべき点は、これらの効果が数時間以内という短時間で現れており、体重の変化を待たずに急性の抗炎症作用が発揮されていることです。
ヒトを対象とした臨床試験のデータも、GLP-1作動薬の抗炎症作用が単なる減量効果以上のものであることを支持しています。セマグルチド製剤を用いた2型糖尿病患者対象の試験では、投与によるCRP（炎症の指標）の平均約30%低下が観察されましたが、同程度の減量効果を持つ別の糖尿病薬ではCRP低下が認められませんでした。また、肥満症患者を対象にした大規模減量試験（STEP試験）でも、セマグルチド投与群では体重減少による代謝改善だけでは説明できない、炎症・免疫調節関連経路の有意な変化が血中タンパク質レベルで検出されています。総合すると、GLP-1作動薬の抗炎症効果のうち、相当な部分が体重減少とは独立したメカニズムで生じていると考えられます。言い換えれば、GLP-1作動薬には脂肪を減らすことで炎症の源を減少させる、間接的な抗炎症効果と、免疫細胞やシグナル経路に直接作用して、炎症そのものを抑制する直接的な抗炎症効果の両方が存在するのです。
では、この抗炎症・免疫調節作用により、具体的にどのような健康上のメリットがあるのでしょうか。まず、炎症が関与する代表的な疾患である動脈硬化性の心血管疾患（心筋梗塞や脳卒中など）や慢性腎臓病について、GLP-1作動薬を用いた大規模臨床試験で発症リスクの有意な低下が確認されています。また、肥満に伴う肝臓の炎症疾患である非アルコール性脂肪肝炎（NASH、近年では「代謝性肝疾患: MASLD」とも呼称）や、関節リウマチなど慢性炎症を特徴とする病態に対しても、GLP-1作動薬の有用性が期待され、現在いくつかの臨床試験が進行中です。さらにはアルツハイマー病など脳の炎症が関与する神経変性疾患、薬物依存症などへの効果も研究が進められており、GLP-1作動薬の適応は肥満・糖尿病の枠を超えて拡大しつつあります。GLP-1作動薬が炎症を調節する仕組みを解明することで、こうした多岐にわたる疾患の重症化抑制につながる可能性が指摘されています。言い換えれば、GLP-1作動薬の抗炎症・免疫調節作用が、肥満やメタボに起因する様々な慢性疾患を横断的に改善する鍵となり得るのです。
■「次世代のペニシリン」としての可能性
ペニシリンは20世紀に感染症治療に革命を起こした抗生物質で、「奇跡の薬」とも称され多くの命を救いました。同様に、GLP-1受容体作動薬は、21世紀の現代社会で蔓延する非感染性疾患 (NCDs: Non-Communicable Diseases)、例えばメタボリックシンドロームに対し、単一の治療手段で複数の合併症リスクを同時に減らし得る、革命的な薬剤として注目されています。その理由は、前述のように体重減少効果と抗炎症・免疫調節効果という二つの作用を合わせ持つ点にあります。内臓脂肪の減少と炎症の抑制を同時に実現できるため、メタボが原因となる様々な疾患——2型糖尿病、動脈硬化性疾患、脂肪肝、さらには一部の癌——に対して、包括的な予防・改善効果が期待できます。実際、現在までの研究でGLP-1作動薬は心血管イベント（心臓発作や脳卒中）や腎不全の予防効果が示されており、肥満患者の余命や生活の質を向上させる可能性が高まっています。加えて、かつて一部で懸念されていた「GLP-1作動薬による癌リスク増加」についても、最新の大規模解析では否定されており、むしろ体重減少などを通じて特定の癌リスクを低減する可能性すら報告されています。免疫系への作用による抗腫瘍効果も動物研究で示唆されており、今後さらなるエビデンスの蓄積が待たれます。
もっとも、ペニシリンが細菌感染症に対する「治療薬」であったのに対し、GLP-1作動薬は生活習慣病に対する「予防・管理薬」の側面が強く、効果を最大限発揮するには、継続的な治療と健康的な生活習慣の維持が不可欠です。その点を踏まえつつも、肥満・メタボ治療領域においてGLP-1受容体作動薬が果たす役割は飛躍的に拡大しており、医学界では「メタボ患者の次世代ペニシリン」とも言うべき存在になるのではないかと期待します。今後の研究と臨床応用の進展により、GLP-1作動薬がより多くの人々の健康長寿に貢献することが望まれます。
参考文献
- Valencia-Rincón E, Rai R, Chandra V, Wellberg EA. GLP-1 receptor agonists and cancer: current clinical evidence and translational opportunities for preclinical research. J Clin Invest. 2025;135(21):e194743. DOI: 10.1172/JCI194743.
- Wong CK, Drucker DJ. Antiinflammatory actions of glucagon-like peptide-1–based therapies beyond metabolic benefits. J Clin Invest. 2025;135(21):e194751. DOI: 10.1172/JCI194751.